郑芝龙生于公元1604年，这一年正好是万历三十二年。他的父亲叫郑绍祖，是福建石井的一个小官吏。石井是现在福建南安的一个小渔村，郑芝龙可以说是从小就是在海边长大的。史书上说他“性情逸荡，不喜读书，有膂力，好拳棒”。

在郑芝龙十八岁的时候，他的家境败落。于是作为家中长子的郑芝龙就带着两个弟弟郑芝虎、郑芝豹（他爹真会起名字）来到澳门（当时还叫香山澳）投奔他们在这里做商人的舅舅黄程。黄程是一个从事海外贸易的海商，在这里郑芝龙学到了很多经商的知识，并且他经常押运货物到东南亚一带。当时东南亚的葡萄牙人很多，郑芝龙还挺机灵，没多久就学会了葡萄牙语。

来到澳门几年后，郑芝龙的本事越来越大，黄程认为自己的外甥前程不应该只局限于澳门，于是就派遣他去了日本平户依附那里的华侨首领李旦。李旦见郑芝龙很会办事，于是将其收为义子，让他负责其手中的海外贸易。没过几年，郑芝龙就成为了海上巨贾，经常来往于中国和日本之间。

此后郑芝龙取代李旦成为了日本华侨的首领，并且还觐见过日本当时的幕府将军徳川秀忠。据说后者经常向郑芝龙打听中国的事情，言语之间还对郑芝龙很欣赏，于是就连日本人都将郑芝龙当作一方人物。此后郑芝龙更是娶到了日本达官显贵的女儿，从此在日本站住了脚跟。

后来郑芝龙活跃于日本南部和台湾彭湖一带，分别和荷兰人以及西班牙人都打过交道。当时荷兰与西班牙是海上的仇敌，郑芝龙先是依附荷兰人袭击过往的西班牙船只，后来又撇开荷兰人自己单干。

1624年郑芝龙将事业重心从日本转移到台湾，并且归附了活跃在台湾的大海盗颜思齐（此人被尊为开台王，意为第一个开拓台湾的先锋）。也就是这一年，荷兰人打败了西班牙人侵占了台湾岛。第二年，颜思齐病亡，郑芝龙接管了他在台湾的产业和武装，被众人推为盟主。

此后郑芝龙经常率领着手下袭扰福建沿海一带，当时是人人谈之色变的大海盗。1626年到1627年，福建南部一带发生了严重的旱灾，百姓全部流离失所，郑芝龙抓住这次机会，招募了很多流民前往台湾垦荒，还打出了“一人给银三两，三人给牛一头”的“福利待遇”，结果很多走投无路的百姓都坐着郑芝龙的船来到了台湾，为台湾的开垦建设做出了很多贡献。

到了1627年郑芝龙已经有船只七百余艘，是当时中国、东南亚和日本一带势力最大的海盗。崇祯皇帝即位后，郑芝龙曾经率兵大败过福建水师，引起了明朝朝廷的震动。于是他们便对郑芝龙进行了招抚，一是利用郑芝龙遏制其他海盗，再一个就是让郑芝龙对付荷兰侵略者。当时的荷兰人很惧怕郑芝龙，只要荷兰船只一在中国的海面上出现就会被郑芝龙截获。

1628年明朝政府正式招安了郑芝龙，郑芝龙也表示以“剪除夷寇、剿平诸盗”为己任，同年担任明朝的“五虎游击将军”。此时的郑芝龙已经有船只千余艘，部众三万余人，堪称海上一霸。

1633年郑芝龙在福建金门一带大败荷兰舰队，从此控制了东南亚、东亚一带的海上交通，各国商船要想通过海上经商必须要向郑芝龙缴纳保护费，否则就会遭到抢劫。从此郑芝龙可以说是富可敌国了。

后来清军入关，南明小朝廷册封郑芝龙为福建总督希望他能抗清。可是郑芝龙为贪图荣华富贵而降清，他的儿子郑成功极力劝阻却未能使其回心转意。于是在临行前对郑芝龙说：“若父亲一去不回，孩儿将来自当为父报仇。”结果郑芝龙真的是一去不回，后来被清廷斩于北京。